养乐多联手Nature设立全球肠道健康基金，今年花落谁家？

这是《肠道产业》第 405 篇文章

编者按：

在过去十年中，越来越多的证据支持了人类微生物组在健康和疾病方面发挥的重要作用。为了鼓励这一具有发展潜力的领域的发展，养乐多和自然研究杂志建立了一项名为 The Global Grants For Gut Health（GGGH）的资助计划，用于支持人体微生物组的研究。

2019 年底，GGGH 评审小组召开了第二次会议，以从提交的 132 个项目申请书中寻找最佳提案。近期，该项目公开了最终获得资助的三位获奖者。获奖者最高将获得 10 万美元的资助。

今天，我们特别关注该资助计划结果，揭开本次获奖者真容。希望该文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

三位获奖者

2019 年底，全球肠道健康基金（GGGH）评审小组召开了第二次会议，以从提交的 132 个项目中寻找最佳提案。若要用一些来自该领域的词汇形容，那么本次提交的项目可谓是数量多、多样性高。本次，GGGH计划的重点是寻求可以对揭示和理解微生物组对人体健康产生影响机制作出重要贡献的大胆、原创的建议。

本次的评审小组由以下来自世界各地的微生物组领域的知名研究人员组成：

● Tine Rask Licht：丹麦科技大学(DTU食品) 国家食品研究所（评审小组主席）

● Eran Elinav：以色列魏茨曼科学研究所免疫学系

● Paul W. O’Toole：爱尔兰科克大学学院微生物和APC微生物学院

● Karen P. Scott：英国阿伯丁大学罗韦特研究所

● Kiyoshi Takeda：日本大阪大学医学院

● Liping Zhao：美国罗格斯大学应用微生物学冠名讲席教授;上海交通大学微生物学特聘教授

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最终，以下 3 位申请人脱颖而出：

Reinhard Hinterleitner：美国匹兹堡大学的助理教授，他将利用资助来阐明肠道共生微生物在免疫介导的食物敏感性中的作用。他的项目将有助于解决这一疾病相关的巨大需求，并揭示宿主-微生物组相互作用的一个鲜为人知的方面。评审小组认为，该项目具有原创性、及时性、思路清晰，并且极有研究价值和意义。

Jakob Begun：澳大利亚昆士兰大学的高级讲师和炎症性肠病（IBD）小组组长，他着手使用一种合理、循序渐进的方法来识别肠道菌群中的具有生物活性的菌株，并关注它们向宿主发出信号的机制。该研究的目的是利用肠道生物活性来抑制 IBD 中发生的炎症。评审小组认为该提议具有独创性和临床意义，还包括了对下一代益生菌的研究（即筛选出具有生物活性潜力的人体活菌）。

Eran Segal：以色列魏茨曼科学研究所教授，是宿主与微生物相互作用领域的一位极负盛名的研究人员。他的项目包括开发筛选数千种微生物抗原与人体抗体结合的新技术，以确定可能用于预防或减轻疾病的关键反应。这个新颖的原创项目有明确的机制研究和建立起来的大量数据。评审小组认为，该项目的下游影响可能是巨大的，尤其当这些结果是可以被进一步应用时。

那么，这三位获奖者究竟都提出了什么样的创新大胆的研究方案呢？计划采用什么新奇和有趣的方法？又将如何帮助我们解决与人类微生物组有关的谜题？

Hinterleitner：食物过敏与肠道菌群

Reinhard Hinterleitner

Reinhard Hinterleitner 是匹兹堡大学免疫学院的助理教授。他在维也纳应用技术大学学习生物技术，并在奥地利因斯布鲁克医科大学获得博士学位。在埃尔温·薛定谔博士后奖学金的支持下，Hinterleitner 加入了芝加哥大学 Bana Jabri 实验室，在那里他研究了乳糜泻背景下肠道病毒感染对口服耐受性的作用。Hinterleitner 的研究重点是在食物敏感性和肠道炎症的背景下，肠道微生物和宿主粘膜免疫系统之间的交互作用。

你的研究背景是什么？

免疫介导的食物敏感（包括腹腔疾病和各种食物过敏）发病率正出现全球性增长，我们需要知道导致这种现象的原因。目前，唯一真正有效的治疗方法是停止食用引发症状的食物。避免食物意味着严重过敏的人要限制饮食，任何污染都可能会导致致命的过敏反应。

我们知道肠道微生物在食物敏感性方面扮演着重要的角色。树突状细胞不断从肠道中“提取”食物抗原，通过诱导调节性 T 细胞，帮助免疫系统建立食物抗原的“口服耐受”。

有研究表明，肠道微生物组的失衡（“生态失调”）、某些微生物产物的缺乏以及外部因素（如病毒感染）都可能导致口服耐受的丧失。

生态失调由现代生活方式引起，包括高脂肪低纤维饮食、过度使用抗生素和城市生活。如果我们能学会如何谨慎地使用益生菌或其他疗法来调节肠道微生物，我们可能能够抑制免疫系统的过度反应，并防止对特定食物的炎症反应。

你的项目和以前的微生物组工作有什么不同？

大多数研究已经研究了肠道细菌群落和疾病之间的联系和相关性。细菌在肠道微生物群落中占主导地位；关于其他重要定植微生物（古生菌、病毒、原生生物和真菌）的研究很少。我们的项目将关注原生生物——非常大的单细胞真核微生物，你可以在显微镜下看到它们四处游动。

目前研究主要集中在致病性的寄生原生生物上，但是对共生原生生物及其对人体健康的潜在益处所知甚少。没有人真正研究过食物敏感性背景下的原生生物。

我们将探讨肠道原生生物在食物敏感性环境中调节免疫反应的功能和相关机制。我们认为原生生物可以诱导一些有趣的免疫途径，希望我们能确定这些途径。

你如何探究原生生物所扮演的角色？

我们将使用不同的乳糜泻和食物过敏的小鼠模型去研究原生生物如何调节免疫反应以及该过程在动物模型中是否呈现保护性功能。

我们还将使用无菌小鼠（肠道无菌）。他们实际上生活在一个气泡中，直到我们开始对它们进行实验处理。这意味着我们可以精确地控制将什么微生物引入它们的肠道，并观察小鼠的反应。这是一个非常强大的工具。

我们希望确定哪些免疫细胞和途径是被原生生物调节的，以及这种调节是否有益。

我们还想知道原生生物是如何与免疫细胞相互作用的：比如，是否会产生一种特定的代谢物？为了观察免疫细胞对原生生物活动如何反应，我们将对不同的免疫细胞进行染色，并使用流式细胞仪来监测它们对原生生物的反应和相互作用。

我们还会探究原生生物是否能抵御病毒引起的口服耐受性丧失，我们之前发现口服耐受性与乳糜泻的发展有关。

你的研究发现的主要应用是什么？

这项资助将使我们能够在食物敏感性的背景下了解原生生物保护功能的重要性，这将是未来研究项目的基础。我们希望能在动物模型上展现可能性，进而促成合作，把我们的发现应用到人体身上。另外，还可以将我们的发现实现商业化，开发新的益生菌治疗。

你的长期研究目标是什么？

我和我的团队将持续关注肠道微生物影响食物敏感性的机制。更好地理解肠道微生物和免疫系统之间的相互作用将使我们有能力调节免疫反应，没有副作用地防止食物过敏。理想情况下，我们希望通过使用益生菌或微生物产品来实现这一点。

这些研究也将有助于我们揭示其他肠道疾病的复杂性（如炎症性肠病），以及受微生物影响的其他肠道外疾病。比如，科学家最近发现了肠道微生物与自身免疫性疾病（如多发性硬化症）、各种癌症之间的联系。肠道中不同种类的微生物可以帮助训练免疫系统。如果有长期慢性地微生物失衡，你的免疫系统就没有充分充电，这就会让你面临各种疾病和状况。

对将来申请这项资助的研究人员有什么建议吗？

勇敢很重要，跟随自己的想法，不一定效仿他人；设定自己的研究方向，选择别人没有研究过的东西。

你在业余时间喜欢做什么？

我玩电脑游戏，以此磨练我的解决问题的能力！如果你太专注于工作，你的想法很快就会枯竭，会变得有点死板机械。我和我的搭档也喜欢登山徒步，参观美国美丽的国家公园。

图.一些肠道细菌（红色）可以穿透粘液屏障（绿色）进入上皮细胞（蓝色）。

Begun：炎症性肠病与肠道菌群

Jakob Begun 

Jakob Begun 在剑桥大学获得生物化学硕士研究生学位，在哈佛医学院获得遗传学专业医学博士研究生学位和哲学博士学位。在马萨诸塞州总医院完成了肠胃病学和炎症性肠病的高级培训。2014 年，Jakob Begun 移居澳大利亚，主要研究方向为：炎症性肠病和肠道健康的临床和转化，担任澳大利亚布里斯班 Mater 医院炎症性肠病科主任，Mater 研究所炎症性肠病课题组组长，昆士兰大学医学院副教授。负责澳大利亚转化研究所一个实验室，研究方向为先天免疫系统和肠道微生物之间的相互作用以及遗传因素对疾病的影响。

申请奖助金的初衷是什么？

全球数据显示，炎症性肠病（IBD）的发病率约为万分之三——每 10 万人中就有 30 例，近似 1 型糖尿病的发病率。炎症性肠病是一种非特异性慢性消耗性肠道炎性疾病，20~30 岁为高发人群，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。约 30%炎症性肠病患者对现有的治疗方式无响应，所以多数人需要接受手术治疗且发病率较高。

目前越来越多人群认识到肠道细菌的生物作用及肠道菌群与免疫系统的相互作用机制，可能与炎症性肠病和免疫性介导疾病（如类风湿性关节炎）以及自身免疫性疾病（如狼疮和甲状腺疾病）有关。

主要研究目的是什么？

炎症性肠病患者肠道粘膜免疫系统对肠腔内常驻菌群发生异常免疫应答，可能与先天性免疫系统障碍及对细菌免疫应答作用方式有关。我们的多学科团队多年来专注于研究细菌产生的蛋白质和其他代谢产物，以及这些分子如何与免疫系统相互作用、如何发挥免疫调节以及产生免疫应答的作用机制。这就为我们探索肠道微生物群如何调节免疫系统以及治疗炎症性肠病的作用机制，提供了一定的研究基础。

本项目旨在探索肠道细菌产生作用于特异性免疫通道——IL-23 通道免疫调节分子的作用方式，以期鉴定肠道菌群靶向作用于 IL-23 通道的作用机理，以及克罗恩病和溃疡性结肠炎患者肠道菌群失调影响 IL-23 通道作用的机制。

同时，我们还会特别关注肠道菌群是如何发挥作用的，以及是否可以通过增强某种有益菌株活性，使得患者体内菌群稳态恢复到一个更平衡和健康的状态。

为什么之前没有相关的研究？

上述相互作用长期被忽略的原因之一，就是这些菌群很难大规模培养和分析，所以研究过程极其困难。基因组学技术让我们从整体上对肠道菌群和机体有了前所未有的了解。现在我们拥有更先进的细菌培养技术，包括厌氧培养箱和特定培养基，可以培养多种细菌进行功能研究，用于进行细菌调节宿主免疫系统作用机制的研究。这些技术使得微生物研究发生了革命性变化。

项目研究步骤是什么？

目前，我们研究团队已经收集了一部分健康志愿者粪便样本中分离出来的细菌，并筛选出了一些特定的菌群进行了培养。

通过单细胞培养技术，利用细胞活性检测系统，研究细菌对免疫系统的作用机制，特别是 IL-23 通道；利用高科技代谢组学平台，分离细菌产生的参与免疫活性特定化合物。然后，我们将探索这些特定化合物激发和调节免疫活性的作用机制，这也是迈向新药研发的第一步。接下来，我们会利用动物模型对上述介导免疫应答的细菌成分进行验证。此外，我们还会采集现有炎症性肠病患者队列的生物样本，研究这些细菌性产物是否会对免疫信号通路产生影响。

我希望在整个项目研究周期结束之前，我们可以从现有菌群库中，鉴定出具有潜在治疗炎症性肠病作用的特定细菌菌群。

项目可能的实际意义有哪些？

这是哲学的两个方面。

一方面即“bugs as drugs”——鉴别并研发超级益生菌，有望实现个性化治疗。例如，选取 20 种抗炎性细菌，研究其对同一患者的血液样本的作用，其中对免疫系统具有治疗作用的有 6 种菌株。那么我们可能很快就可以确定一种有效的益生菌治疗方案。

另一方面为“drugs from bugs”——利用鉴定出的细菌混合物，研发出具有高亲和力、高活性和作用于 IL-23 通路的药物。上述两个方面都可以对炎症性肠病患者带来潜在健康益处，同时还可能有望改善其他免疫介导性疾病患者的健康状况。

有哪些爱好？

我喜欢航海，这也是我经常与我的父母一起从事的活动。我是一个狂热的滑雪爱好者，喜欢在接近滑雪场的地方参会，喜欢和同事们在山坡上聚会。我还喜欢骑自行车，与我的孩子们一起参加各种各样的活动。

对其他申请肠道健康奖助金的研究者有什么建议？

申请一个短期可实现、对行业领域具有潜在巨大影响的项目很重要。随着我们对人类“共生体”了解越来越深入，将微生物组作为一个整体进行研究至关重要，因为它涵盖了我们人类作为有机体发挥功能作用的方方面面。最后，DNA 结果显示，与其说我们是人类，不如说我们是微生物。

图.结肠炎小鼠在经抗炎细菌处理后的结肠杯状细胞变化。

Segal：微生物组与免疫系统

Eran Segal 

Eran Segal 是以色列魏茨曼科学研究院计算机科学和应用数学学院的一名教授，他领导着一个由计算生物学家、计算和系统生物学以及实验科学家组成的多学科交叉实验室。他的团队在机器学习、计算生物学和异质性高通量基因组数据分析方面具有丰富的经验。他的研究聚焦于微生物组学、营养学、遗传学，以及它们对健康和疾病的影响。他的研究目标是基于人类群体的大数据发展精准医疗/个性化医疗。

你什么时候开始对微生物组的研究感兴趣的呢？

我是一名马拉松跑步运动爱好者，因此我对营养以及微生物组如何对健康饮食进行响应产生了浓厚的兴趣。我最开始是在计算生物学的另一个领域——基因调控领域进行研究的。但随着我对营养学的兴趣逐渐增长，我意识到微生物组学是一个快速发展的新领域，我很想参与其中。我们使用自己的新型免疫学技术一直在进行一项个性化营养学项目，这为我们的这个新研究项目提供了人群样本基础和技术基础。

你的项目是关于什么的？

我们已经了解到免疫系统和微生物对健康的重要性。我们也知道免疫系统与微生物组会发生相互作用。每天，人体都会产生大约 2g的抗体用于对抗肠道微生物。维持机体健康需要微生物组与免疫系统之间处于一个良好的平衡状态。然而，由于我们无法进行大规模的测量和分析，导致我们对免疫系统和微生物组的相互作用仍所知甚少。

通常，一项研究项目会聚焦在免疫系统的某个基因，来检查它与特定物种细菌的相互作用。而我们的项目将首次提供健康人体以及自身免疫性疾病和自身炎症疾病患者的免疫-微生物组相互作用全面图谱。

我们希望确定哪些响应肠道抗原的免疫反应可能触发或加剧疾病。我们已经研发了一种开创性的高通量方法，通过结合机器学习、噬菌体显示技术和机器人自动化技术，可以系统地识别成千上万的分子相互作用。它可以提供在健康和患病状态下免疫系统和微生物相互作用方式的详细情况。

你的新筛选方法是如何运作的？

从 250 名炎症性肠病（IBD）患者、250 名多发性硬化症（MS）患者和 500 名健康对照个体的 1000 个微生物组样本中，我们将选择出丰度较为富集或较为有趣的细菌。

然后再从细菌中筛选出特异性抗原。抗原分子需要具备可被免疫系统识别的区域，如分泌蛋白、膜蛋白。随后成百上千的抗原结构设计会被输入电脑，再被送去合成。

我们利用这些合成的抗原创建了一个噬菌体文库，其中每个噬菌体展示一个特定的抗原，并保存产生抗原的 DNA 分子。

接下来，我们从人群中收集血液样本，每个样本都含有该个体独特的抗体集合，然后使用噬菌体文库与每份血液样本单独共孵育。任何能识别特定抗原的抗体都会与之结合。然后我们可以提取出所有已结合的抗原抗体复合物。并对噬菌体 DNA 进行二代测序。

这会展示给我们相较原来的初始文库，哪些 DNA 元件相对富集了。富集程度可以告诉我们特定抗原在多大程度上被该个体的抗体所选择。我们努力校准该系统并提高信号与噪声的相对比例。这项技术十分可靠。在单次试验中，它可以针对一份给定血液样本测试多达 100 万种抗原，并且可以同时测试 100 多份样本。

你的结果会得出什么样的见解？

对于每个单独个体来说，这一过程将揭示他们的免疫系统可识别的微生物抗原。然后，我们可以将这些数据与该个体的其他健康数据联系起来。这将使我们能够查明 IBD、MS 和微生物活性之间的直接关系，并有希望为这些疾病找出潜在的生物标志物。

我们也一直尝试解答一些广泛的问题。比如，你目前的微生物组组成与你的免疫系统从这些细菌中所识别的东西之间是否存在关系？也许你的免疫系统正在主动清除某些特定细菌；它可以识别出哪些细菌是具备危害的或是机体不耐受的原因，或者它可以记录下来哪些细菌是安全的，是你共生微生物组的一部分。

举个具体的例子，肠漏往往伴随着肥胖和糖尿病等疾病一起出现。当一个人患有肠漏症时，细菌可以从肠道中逃逸到机体其他部位。幸运的是，免疫系统往往会阻止这一逃逸过程。但当这一过程未被完全阻止时，渗入的细菌就会引起炎症。如果一个人患有或者曾经患有肠漏症，那么我们相信我们的新技术一定可以发现他的免疫系统中对应的标签。它也可以揭示信号的强弱，以提供个体疾病的严重程度信息。

你的研究成果的长期应用会是什么？

首先，我们的工作将有助于拓展当前的科学知识以及提高我们对免疫系统与微生物组互作的基本理解。

其次，我们的研究可以鉴定出相应的生物标志物，它们有助于开发有价值的分析方法，用于诊断、预测和衡量不同疾病干预措施的有效性。我们发现的免疫系统标签可能与开发新疗法有关。

最后，这个平台可以通过简单有效的测试来找出个体无法耐受的抗原，从而帮助实现医疗的个性化。我们开发的这项技术应用非常广泛，它可以测试你对任何抗原的免疫反应。

原文链接：

https://media.nature.com/original/magazine-assets/d42473-020-00310-w/d42473-020-00310-w.pdf

作者｜Nature团队

编译｜张砚宁、秦子鑫、ninety

审校｜617

编辑｜晴晴大人

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